了解糖尿病
糖友保健
用药体会
糖友交流
铬与葡萄糖耐量因子
作者:fgyy 发布时间:2011-2-10 浏览次数:4036

一、葡萄糖耐量因子的发现


    1955年Mertz和Schwarz发现铬可以恢复大鼠的内源性糖耐量损伤,这一发现揭示出人类治疗糖尿病的又一新物质。1957年他们发现猪肾粉中含有一种能够恢复大鼠糖耐量损伤的物质-葡萄糖耐量因子(Glucose Tolerance Factor,简称GTF),他们同时对40多种元素的无机盐进行分析后认为Cr是构成GTF的必要成分,这也是首次提出GTF这一概念。
1982年Szalay介绍了一种用啤酒酵母制备高浓度GTF的新方法。1988年Yaman等报告,在牛初乳中获得其分子量为1500的阳离子有机铬络合物,该物质是纯化GTF活性的低分子量铬结合物(LWMCr)。上世纪80年代开始,我国一些学者也开始进行有关GTF的研究,使用麦芽汁作为培养基,可使Cr3+与甘氨酸等氨基酸及烟酸形成GTF络合物。90年代国际对GTF的研究进入了一个新阶段。Anderson等报道,用GTF治疗糖尿病人,可使患者的血糖、糖化血红蛋白、果糖胺均下降。Vincent报道LMWCr以其活跃的游离寡肽形式存在,由于其激活胰岛素受体激酶,因此将它喻为依附钙的信号蛋白质。


二、葡萄糖耐量因子结构


     1961年Mertz等建立了一种体外分析GTF的方法,以此来观察GTF的生物活性。1963年Christian等通过光谱法研究了Cr3+与胰岛素及其受体三者的关系,并指出Cr3+在胰岛素A链二巯基及生物膜受体间形成了配合物。Mertz通过比较缺铬大鼠附睾脂肪组织释放量的差异来比较其GTF生物活性多少,并提出了具有生物活性的GTF结构为2个分子尼克酸,以吡啶氮与铬(Ⅲ)反式配位,平面上4个配位点为三种氨基酸或以谷胱甘肽的配位形式。Mirk和Haylock 建立了以酵母发酵过程中CO2释放速度增长率大小来衡量GTF的生物活性方法,并提出GTF的作用可能是促使胰岛素与靶细胞膜受体相结合,使胰岛素与受体疏基形成二键硫,促使胰岛素发挥作用。Holdsworth报道了用14C标记葡萄糖来反映GTF能加强丙酮酸盐的脱羧基作用。另有学者研究表明尼克酸通常易以羧基与铬(Ⅲ)配位,只有在较苛刻的条件下才以吡啶氮与铬(Ⅲ)配位,并提出GTF为2分子烟酸、4分子H2O与Cr3+形成化学性质稳定、代谢作用强的络合物。1973年Evans对GTF的结构进行了推测,证明它是由三价铬离子与烟酸、甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸形成八面体配合物。我国学者于1988年~1992年用酵母发酵法测定葡萄糖耐量因子的生物活性,同时发现NH4+能够促进酵母发酵释放CO2的速度和促进酵母细胞生长的能力。资料报道GTF能增加酵母和糖酵解形成CO2并分别产生等摩尔的乙醇乙酰CoA。文献报道,由于Cr3+与DNA、蛋白质以及小分子如谷胱甘肽的配体物相互作用,形成稳定的复合物,实验同时证明微生物通过合成某种螯合剂或结合因子将金属离子螯合成复合物,如酵母菌中的金属硫蛋白、重金属螯合肽,并且所有原核、真核微生物中诱导合成的类金属硫蛋白都是染色体上的基因在进行调控。1974年,Mertz等人根据对富铬酵母进行的分离提纯,提出了具有生物活性的GTF结构可能为:二分子烟酸以吡啶氮与铬(Ⅲ)反式配位,平面上四个配位点为谷氨酸,半胱氨酸和甘氨酸或以谷胱甘肽的形式配位。为了证实这一组成,1977年Toepfer和Mertz等人将含有铬(Ⅲ)、烟酸、谷氨酸、半胱氨酸和甘氮酸的物质进行了化学反应,发现经部分分离的混合液与富铬酵母提取组分具有相似的化学性质和GTF生物活性,临床试验也表明富铬酵母或合成的混合液具有降血糖和降血脂作用。1988年Yamamoto等用20L牛初乳进行了分离,结果得到了极少量(大约2μg左右)的LMWCr,该物质分子量在1500左右,相当于含有四个铬离子,配体主要由谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸和甘氨酸等氨基酸残基组成的肽链构成,该类物质有天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及胱氨酸其比例为5:4:2:1。该物质与Mertz提出的GTF组成有相似之处,具有类似的体外测试的大鼠附睾脂肪组织的GTF活性。


三、葡萄糖耐量因子的作用机理


     目前已知GTF的主要功能是加强胰岛素促进糖代谢和脂代谢。认为GTF影响胰岛素功能主要加强了葡萄糖的膜运输和细胞内葡萄糖的代谢途径,在胰岛素敏感组织内通过硫氢键使胰岛素结合到膜受体,从而实现增强胰岛素效应的作用。葡萄糖耐量因子减少或缺乏导致胰岛素活性降低是糖尿病的发病机理之一,饮食摄入减少或身体内源性合成障碍是减少或缺乏的主要原因。葡萄糖耐量因子经铁转运蛋白转运至血液后,与胰岛素直接结合形成复合物,是胰岛素参与葡萄糖代谢中的一种必需复合因子。作用机理推测为:①稳定胰岛素的活性形成;②抑制组织胰岛素酶;③增强胰岛素组织结合能力;④参与膜胰岛素转运;⑤增强胰岛素与受体的起始反应。其作用结果表现为:①胰岛素分泌减少, 血胰岛素浓度降低;②葡萄糖耐量得到改善, 血糖轻度下降;③血高密度脂蛋白和低密度脂蛋白比值升高;④血胆固醇和甘油三醋浓度下降;⑤动脉壁脂肪沉积减少。临床表现为:①糖代谢改善, 若配合应用化学降糖药则血糖更易于控制, 血糖浓度更趋于稳定;②发生动脉粥样硬化的危险性减少, 且其发展速度减慢;③远期效果表现为糖尿病的心血管并发症发生率降低, 糖尿病病死率减低;④糖尿病主观感觉改善, 疲劳乏力等症状明显减轻。


四、葡萄糖耐量因子的测定方法


    在1959年Mertz就通过直接观察糖耐量损伤的大鼠对分析样品的响应来测定其GTF活性。通常大鼠服用几周半合成的低铬食物后,就会出现糖耐量损伤症状,然后给大鼠服用待测化合物,测试其糖耐量的恢复情况。1961年Mertz曾根据Cr(Ⅲ)使大鼠附睾脂肪组织葡萄糖吸收增加这一现象,建立了一种体外分析GTF活性的方法。缺铬大鼠附睾脂肪组织分成几块,与葡萄糖、少量胰岛素及铬(Ⅲ)保温,用化学法或放射性法测量其葡萄糖的吸收量,通过比较组织中葡萄糖吸收量的差异来观察其生物活性的大小。1969年Mertzt对上述方法进行了改进,通过对CO2的释放量大小来比较其生物活性大小。
    I978年Anderson介绍一种能够大规模地平行分析GTF活性的方法。这种方法只用一只缺铬大鼠即可做75次分析。将大鼠附睾脂肪组织制成细胞液,然后取一定的细胞液,加入一定量的葡萄糖及胰岛素,观察加入GTF后CO2的释放量大小。这种方法实质上是对上述体外分析方法的改进。近来文献上报道的体外GTF生物活性的分析结果多数采用这种方法。
Holdsworth报道了用14C标记的葡萄糖,它可以表现GTF能加强丙酮酸盐的脱羧基作用,使其产生乙醇和CO2,因此除测定CO2的逸出量外,还测定了使乙醇量增加的酶,同时说明GTF的进一步作用是引起丙酮酸盐的脱羧基作用加强,其产生的底物可以用于细胞物质的生物合成。


    五、生物功能和作用方式


     LMWCr当激素与受体结合之后,可以加强胰岛素的作用。最近认为铬对胰岛素的加强作用是发生在此阶段碳水化合物运输到细胞内之前,发生在细胞内的是胰岛素结合和碳水化合物运输。结果发现,LMWCr的主要功能可能是活化胰岛素受体-酪氨酸激酶的活性,而它也活化细胞膜磷酸酪氨酸盐的磷酸酶,小牛肝脏中LMWCr加到大鼠脂细胞膜上,在100mm胰岛素的存在下,导致了浓度依赖性,增强胰岛素依赖蛋白质-酪氨酸激酶的活性3.5-8倍。在LMWCr浓度上,活化的依赖性适合于双曲线,并且提供一个解离常数大约为875,相似地,将小牛肝脏中LMWCr加到分离和纯化的大鼠胰岛素受体中,在胰岛素的存在下,使受体酪氨酸激酶的作用放大到大约7倍,解离常数大约为255,将LMWCr加到分离的胰岛素亚单位受体(它包含有催化位点,但活化不需要胰岛素)导致大于3倍的激酶活性的增强,解离常数为133。在类胰岛素生长因子的存在下,LMWCr也活化激素受体酪氨酸激酶的活性。
    铬在LMWCr活化胰岛素受体激酶活动中扮演着关键的角色,LMWCr在脂细胞膜中激酶活化的活动中是没有活性的,大约每个寡肽中含有4个铬离子能够完成最大的活动,同每个LMWCr分子中含有4个铬是一致的。



返回
联系我们  |  销售网络
友情链接: 测试12  河北富格饮品有限公司  中华医学会  欧洲糖尿病研究协会  世界糖尿病日 
联系电话:0311-80911111 电子邮箱:office@hbfgyy.com 地址:河北省石家庄市育才街88号
河北富格药业有限公司版权所有 Copyright © 2010-2012 www.fgtyw.com All Right Reserved.
冀ICP备200717521号 技术支持:帝易企划www.denet.cn