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低分子量铬结合物质
作者:fgyy 发布时间:2011-3-18 浏览次数:3590

     1988年,Yamamoto等从牛初乳中得到了极少量的低分子量铬结合物质(1ow molecular weight chromium
binding substance,LMWCr)广泛地分布于肝、肾、脾、肠、睾丸和大脑,是一种天然的寡肽,它由甘氨酸、半胱氨酸、谷氨酸和天冬氨酸组成,据说以多中心组配方式络4个同等价态的铬,铬中心为阴离子配位体架构,以来自天冬氨酸和谷氨酸的羧酸残基为支持。LMWCr被认为是胰岛素信号放大机制中的一个环节,其中的apo-形结构与铬络合被活化,使其移动进入细胞,这种结合有利于胰岛素受体酪氨酸激酶活性结构的稳定。由于它的结构和功能与钙调蛋白比较相似,故称为铬调蛋白(chromodulin)。
    一、chromodulin的结构 
色谱分析结果显示,chromodulin的分子量为1.48kD,有机部分约为1.2kD,由半胱氨酸、甘氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸这4种氨基酸组成,其摩尔比为2.15:2.47:2.35:4.47(以牛肝脏为例)。与GTF不同的是,在chromodulin中没有检测出尼克酸。与电荷平衡理论相似,chromodulin结合了4个铬离子,以四环状排列。光镜和氢谱核磁共振(1H NMR)显示,chromodulin中的铬存在于一个八面体或类八面体的空间构象中,铬离子中心呈簇状排列,并且chromodulin是借助羧化物配体来结合铬的借助羧基和阴离子配基如氧化物或氢氧化物来结合铬的,4个铬离子是通过阴离子桥如氧化物和氢氧化物互相连接的。用电子顺磁共振光谱和x射线吸收光谱研究chromodulin的结构时,都得出了相似的结论,并认为4个铬离子可能以“3+1”的模式排列。此外,chmmodulin稳定性很差,在温度升高的条件下极易被水解。(John等,1999)。
    二、chromodulin的生物学功能和作用机制 
动力学试验表明:chmmodulin最显著的特点是加强胰岛素对葡萄糖向二氧化碳和脂肪的转化,这种升高胰岛素活性的作用是在没有增加胰岛素浓度的前提下发生的。chmmodulin对胰岛素的刺激作用与其铬含量成正比。膳食中补铬后,对葡萄糖在大鼠脂肪细胞内的转运以及胰岛素剂量效应两方面的研究暗示了铬在chmmodulin信号转导方面的作用。通过chmmodulin对大鼠脂肪细胞磷酸酯酶和磷酸激酶活性的激活和抑制的全面观察得出了它的两个方面的作用,一方面是对细胞膜上的磷酸酪氨酸磷酸酶微弱的激活作用;另外一个更有意义的作用是对胰岛素受体酪氨酸激酶的胰岛素敏感性刺激作用。
特别应该指出的是,在胰岛素浓度为100nmol/L的条件下,把chromodulin加到大鼠脂肪细胞膜或分离的胰岛素受体上会引起蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性的剂量依赖性刺激作用增强8倍,而在没有胰岛素的情况下就不能观察到此现象。在解离常数(Km’s)为250 875pmol/L范围内,这种剂量依赖性刺激作用可以使chmmodulin与胰岛素受体结合的非常紧密。通过一个已经催化激活的胰岛素受体β亚单位的片断可以观察到chmmodulin结合位点可能定位在激酶活性位点上或其附近。因此在激活胰岛素受体蛋白激酶的活性过程中,研究者认为chmmodulin中的铬起到了非常重要的作用。比较特殊的一点是:chromodulin通常是以脱辅基不含铬的形式(apoehromodulin)存在于胰岛素依赖型细胞的胞质和胞核中,且有极强的结合能力(结合常数k=1×1021,希尔系数n=3.47),很容易与铬离子结合。当它与4个铬离子结合后,形成holochmmodulin(全铬调素),达到最大活性。当用滴定法在apoehromodulin中加入铬时,可以完全恢复其激活激酶活性的能力。
chromodulin可能是以胰岛素信号自身扩增机制的一部分来起作用的。该机制是:为了适应血糖水平的升高(例如餐后),胰岛素迅速释放入血。入血后胰岛素结合一个外周的跨膜蛋白胰岛素受体α亚单位,引发胰岛素受体的构象改变;受体对它的β亚单位内部上的酪氨酸残基自身磷酸化后使受体激酶活性增强,激活的胰岛素受体引起铬从血液向胰岛素依赖型细胞的方向移动,之后铬与细胞内的apoehromodulin发生结合,这导致了活性holochmmodulin具有多核的铬携带体的产生。新产生的holochmmodulin能够结合胰岛素受体,帮助其维持活性构象,进一步增强了受体激酶活性,放大了胰岛素的信号。铬在血液中转移时是由转铁蛋白(transferrin,Tf)携带的,并且apochmmodulin自身不能结合胰岛素受体也不能激活受体激酶活性。当血液中胰岛素浓度降低同时受体信号传导必须被终止时,受体的构象产生松弛现象,导致holochromodulin从胰岛素依赖型细胞中消失。实验检测过程发现,当机体摄入糖类和胰岛素后,尿铬浓度升高,表明尿铬主要是以chromodulin的形式从体内排出。


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